Genetische therapie Usher syndroom stap dichterbij

Patiënten met de erfelijke aandoening Usher syndroom worden langzaam doof én blind. Het is onderzoekers van het Radboudumc in Nijmegen gelukt om in huidcellen van een patiënt met een specifieke vorm van Usher syndroom het erfelijke defect af te plakken met een genetische pleister. Dat brengt een therapie voor Usher syndroom weer een stap dichterbij.

Bron: mijngezondheidsgids.nl

Usher syndroom is een genetische aandoening, die mensen op termijn doof én blind kan maken. Het gehoorverlies is voor een deel te compenseren door een gehoorapparaat of cochleair implantaat, maar het verdwijnen van het gezichtsvermogen is tot op heden niet te behandelen. Fouten (mutaties) in een tiental verschillende genen kunnen leiden tot het ontstaan van Usher syndroom. Meer dan de helft van alle mensen met Usher syndroom heeft een mutatie in het Usher syndroom type 2a gen (USH2A).

Geen geschikte vrachtwagen

De ontwikkeling van gentherapie voor diverse oogziekten (zoals Leber congenitale amaurosis en choroïderemie) is sterk in opkomst, maar voor Usher syndroom type 2a minder geschikt. Erwin van Wijk, geneticus in het Radboudumc: “Deze therapieën zijn gebaseerd op het inbrengen van een nieuwe, gezonde kopie van een defect gen in de juiste cellen van het oog. Deze kopieën worden afgeleverd met een moleculaire vrachtwagen, in feite een onschadelijk gemaakt virus. Bij dit type Usher syndroom lukt dat niet. Het USH2A gen is namelijk zo groot, dat het in geen enkele vrachtwagen past. Voor het behandelen van deze patiënten moet je dus een andere strategie ontwikkelen.”

Foutje in intron

Van Wijk en zijn collega’s hebben zo’n strategie ontwikkeld. Daarvoor moesten ze eerst weten wat er precies mis gaat bij de patiënten. In 2012 werd bekend dat bij een deel van de Usher syndroom type 2a patiënten het probleem ontstaat door een mutatie in een intron. Op deze groep patiënten heeft Van Wijk zijn onderzoek gericht. Om dat onderzoek te begrijpen, is het belangrijk om de functie van een intron te kennen. De belangrijkste bouwstenen in alle cellen van ons lichaam zijn eiwitten. Het DNA bevat de code voor de aanmaak van deze eiwitten. In het DNA staat de code voor een eiwit niet netjes achter elkaar genoteerd, maar genoteerd in kleine brokjes; de exonen. Elk exon bevat bij wijze van spreken een lettergreep van het complete woord, een onderdeel waarmee het hele eiwit wordt opgebouwd. Tussen twee exonen zit steeds een intron, een stukje DNA dat niet wordt vertaald in eiwit.

Extra lettergreep

In gewone mensentaal zou zo’n exon-intron-exon volgorde er bijvoorbeeld zo kunnen uitzien: ei-stpp-wit. De afleesmachine in onze cellen leest het exon ei, slaat het intron stpp over, leest het exon wit en plakt de twee exonen aan elkaar tot eiwit. Door de mutatie in het intron bij Usher gebeurt iets vervelends: de eerste ‘p’ verandert in een ‘o‘, waardoor ei-stop-wit ontstaat. De afleesmachine denkt nu dat stop óók moet worden afgelezen en doet meteen wat het woord opdraagt: het stopt met aflezen. Waardoor het bruikbare woord eiwit ook niet meer wordt gemaakt.

Genetische pleister

Van Wijk heeft een strategie ontwikkeld waarmee die extra lettergreep heel nauwkeurig kan worden afgeplakt. Het is een strategie die is gebaseerd op het gebruik van een Antisense Oligonucleotide (AON). Van Wijk: “Wij kennen de exacte volgorde van de letters van het gemuteerde intron. We maken dan een moleculair stukje tekst – een oligonucleotide – dat naadloos past op dat gemuteerde intron, waardoor het niet meer is af te lezen. Eigenlijk gebruiken we een genetische pleister die het intron afplakt en onzichtbaar maakt. Op die manier verwijderen we de oorzaak van het Usher syndroom. We hopen op deze manier de achteruitgang van het zicht bij deze groep patiënten te kunnen stoppen.”

Behandeling in zicht?

In een publicatie in het blad Molecular Therapy – Nucleic Acids laten Van Wijk en collega’s zien dat deze methode werkt in huidcellen van een patiënt met Usher syndroom die de mutatie in het betreffende intron van het USH2A gen heeft. Van Wijk: “In elke lichaamcel van de patiënt, dus ook in zijn huidcellen, zit precies dezelfde afwijking. Daardoor kunnen we de ontwikkelde methode prima in huidcellen testen. We hebben nu vastgesteld dat het werkt in menselijke cellen op dit moleculaire niveau. Dat is een ‘proof-of-concept’, een bewijs dat deze aanpak in principe mogelijk is. Het is meteen ook het startpunt om de techniek verder te testen in zebravissen met dezelfde genetische aandoening en in gekweekte lichtgevoelige oogcellen van de mens, zodat we daarna ook de stap naar een behandeling kunnen maken.”